コロナ 陽性 に なっ たら 仙台

濃厚接触者としての自宅待機等について|仙台市


コロナ感染が疑わしい場合、病院に行くべき? 行かない方がいい? 重症化リスクに該当する基礎疾患などがなく、ワクチン接種も完了している方が実際に病院に行った場合、どんなことが起こるかを想定してみましょう。 現在、発熱外来やクリニックは非常に混雑しています。 3~4時間待ちというケースも多く、医療機関にかなり負荷がかかっている状況です。 仮に3~4時間待ちで、順番が回ってきたとしましょう。 多くのクリニックでは、抗原検査が行われます。 そして陽性が確認され、コロナと診断された時に処方されるのは解熱鎮痛薬で、実は市販でも手に入る薬です。 そしてその後は、自宅で様子を見てください、という流れとなります。 病院に行って4時間待ち、抗原検査を受け、市販でも手に入る薬をもらう……。 であれば、この4時間待ちを解消し、限られた医療リソースを本当に必要な方に提供する、という工夫が必要かもしれません。 病院に行くメリットは? 市販薬の選び方は? 【医師の解説】 もちろん平時では、困ったり悩んだりしたら医療機関に相談する、という姿勢で構いません。 ですが、今は緊急事態ですので、少しスイッチを切り替え、「自分でできることは自分でやる」というモードにしていただく必要があると思います。 自己検査の出来る抗原検査キットが手に入りにくい、という情報も聞いています。 自治体によっては検査キットの配布センターを設けているところもありますので、一度調べていただくのもよいかもしれません。 病院に行くメリットとデメリットを比較したときに、現状ではメリットが非常に小さく、むしろ医療機関の負担を大きくしてしまっている、というケースもあります。 重症化リスクの低い方は、抗原検査キットを手に入れ、市販薬を準備することで、実は自宅療養が十分可能なのです。

コロナ陽性者がもらえるお金とは?3つの請求方法


。 そこで飼い主が、新型コロナウイルスに感染した場合、愛犬をどうするか? を考えてみましょう。 そのときに備えて、今後、考えておくことも大切ですね。 ひとまず、飼い主は、愛するペットのためにも新型コロナウイルスに感染しないように、不要不急の外出を自粛しましょう。 家族は濃厚接触者ということで、PCR検査を受けました。

コロナに感染してしまったら、医療費はどうなるの?医療保障を考えるポイントをチェック!


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後編はこちら.。 さて今回の場合、住む家とビザ(つまり滞在日数が十分あれば)全く問題ありません。 開いてみたら、びっくり。 ところで、ここに電話しても、ドイツでのビザに関しては何もできないようです。 だから自分の具合に問題がなければ慌てないでください。

あなたが新型コロナに感染したら愛犬をどうする? 実例をもとに臨床獣医師が解説(石井万寿美)


いざ感染した時に、困らないよう、どのような国の制度、保険制度があるか確認しましょう。 多くの医療保険では、給付申請書に保健所から発行される 「就業制限解除通知書」のコピーを添付して提出するだけで、自宅療養期間も全日給付対象となります。 しかし、3つの給付対象になる場合は、簡単な手続きで、休業による収入激減を補填することができます。 休業手当についての問合わせ先は、各都道府県労働局に設置している特別労働相談窓口です。 必ず誰もが給付を受けられる制度ではありません。

もし、コロナ陽性になったら...?受診は?診断書は?【医師の解説】


複数のご家族が陽性となって自宅療養をしている場合は、その人数に応じて配送する箱数を調整させていただいております。 対応の流れについて 医療機関を受診し新型コロナウイルス感染症の陽性と診断された方へ 感染症法施行規則の改正により、令和4年9月2日以降に新型コロナウイルス感染症と診断された方は、医師からの発生届の「届出対象」もしくは「届出対象外」に分かれます。 医療機関を受診し陽性と診断された「届出対象の方」へのご連絡について 区保健福祉センター管理課(保健所支所)から連絡いたしますので、指示に従ってください。 新規陽性者の急増に伴い、1日当たりの受付数に上限を設けています。
本発明は、β−アミロイド生成阻害用医薬品の調製のための、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、β−アミロイド生成を阻害する医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アミロイドβペプチド(Aβ)は、おおよそ4kDaの分子量を有する、強く凝集しているペプチドである。主たる形態のAβ40及びAβ42は、長さが40個及び42個のアミノ酸残基であり、さまざまな疾患における脳内アミロイド沈着物の主たるタンパク質成分である。Aβ42は、びまん性老人斑におけるアミロイドの早期の主要な成分であり、Aβ40は、脳微細血管中のアミロイド沈着物における主たるペプチド形態である。Aβ40及びAβ42は、Aβドメインのアミノ末端におけるβ−セクレターゼ、及びC末端で開裂を起こすγ−セクレターゼのそれぞれの逐次作用による、もっと大きなアミロイド前駆体タンパク質(APP)のエンド型蛋白質分解によって誘導される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
それに代わるAβドメインでのα−セクレターゼによるアミノ末端の開裂は、アミロイド非形成的断片を生成する。Aβペプチドは、不溶性のアミロイド斑に容易に凝集するので、これらの生成の低下が、さまざまな疾患を処置するための治療及び予防の方策設計の主要な目標である。
【課題を解決するための手段】
【0004】
驚くべきことに、場合によっては生理的に許容される酸付加塩の形態を取る、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、APPが形質移入されたU373星状細胞腫細胞系が上清中に分泌するAβ42及びAβ40の量をその用量に依存して減少させることが見出された。さらに、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤で処置されたAPPtgマウス中で、Aβ量が有意に減少することも見出された。したがって、本発明の一実施形態は、哺乳動物におけるアミロイドβペプチド(Aβ)の1種又は複数のイソ型の増加量及び/又はAβイソ型間の量比変化及び/又はアミロイドβペプチドの1種又は複数のイソ型を含む斑形成に関係する疾患又は状態の治療又は防止用医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【0005】
好ましい実施形態において、本発明は、びまん性老人斑形成に関係する疾患の治療又は予防の医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関係する。さらに、本発明は、Aβ40含有斑及びAβ42含有斑、好ましくはAβ42含有斑形成に関係する疾患の治療又は予防医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【0006】
さらに、本発明は、Aβ40及びAβ42の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。好ましくは、本発明は、Aβ42の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【0007】
特に本発明は、脳アミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
さらに、本発明は、アルツハイマー病(AD)患者の無症候又は疾患緩和の治療用医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【0008】
さらに、本発明は、ADの発病を防止し、又は遅らす助けとなる医薬品;軽度認知障害(MCI)患者を治療し、そうでなくともMCIからADへ進行することが予想される患者におけるADの発病を防止し、又は遅らす医薬品;ダウン症候群の治療用医薬品;オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を治療する医薬品;脳内β−アミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性の皮質下出血などのその可能性のある結果を予防する医薬品;血管と変性の混合型由来の認知症を含むその他の変性認知症の治療用医薬品;パーキンソン病に関係する認知症、進行性核上性麻痺に関係する認知症、皮質の基底退化に関係する認知症、及びびまん性レヴィー小体ADの治療用医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0009】
一般に、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、国際特許出願WO93/09814及びWO97/30997によって開示されている阻害剤である。
【0010】
好ましくは、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、一般式(I):
【化1】


(式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は2−ヒドロキシエチルであり;RはCH−X−R(式中、XはO、S、又はNR’(ここで、R’は水素又はアルキルである)であり、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は−CO−アルキル;ヘテロアリール(アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで1回又は複数回置換されていてもよい);フェニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);フェニルフェニル;ピリジル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);チエニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);又はベンジル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい)又は(CHCO、COR、又はCH(ここで、Rはアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル;フェニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);フェニルフェニル;ピリジル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい)から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよいピリジル;チエニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);又はベンジルであり;nは0又は1であり;Rは、O−フェニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);又はO−CO−フェニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);又はCH=NOR[Rは水素;アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリール(これらの全ては−COOH;−COO−アルキル;−COO−シクロアルキルで置換されていてもよい);又はフェニル(ハロゲン、CF、CN、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい)である)である)であり、Rはフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ベンジル、ナフチル、又はヘテロアリール(これらの全ては、ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい)である)
の化合物又は薬学的に許容されるこれらの付加塩又はN−オキサイドである。
【0011】
一般式Iの化合物の特別な実施形態において、Rは5位においてアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル;フェニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);フェニルフェニル;又はベンジル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい)で置換されていてもよい1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;或いは3位置においてアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル;フェニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);フェニルフェニル;ベンジル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);ピリジル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい);又はチエニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい)で置換されていてもよい1,2,4−オキサジアゾール−5−イルである。
【0012】
一般式(I)の化合物のさらなる特別な実施形態において、RはCH−X−R[式中、XはO、S、又はNR’(ここでR’は水素又はアルキルである)であり、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は−CO−アルキルである]である。
【0013】
一般式(I)の化合物のさらなる実施形態において、RはCH=NOR[式中、Rは水素;アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール(これらの全ては−COOH;−COO−アルキル;−COO−シクロアルキルで置換されていてもよい)、又はフェニル(ハロゲン、CF、CN、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、及びニトロからなる群から選ばれる置換基で1回又は複数回置換されていてもよい)である]である。
【0014】
一般式(I)の化合物のさらなる特別な実施形態において、Rはフェニル(ハロゲン、CF、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、及びヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で1回又は2回置換されていてもよい)である。
【0015】
さらに特別な実施形態において、Rは塩素で1回又は2回置換されているフェニルである。
【0016】
さらに特別な実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、式Iの(1R,2R,3S)−2,3−ジ置換トロパン誘導体である。
【0017】
さらなる実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、一般式Iの化合物{式中、Rは−CH−X−R〔ここで、XはO又はSであり、Rはメチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチル;−CH=NOR[ここで、Rは水素又はアルキル、又は1,2,4−オキサジアゾール−5−イル(3位置においてアルキルで置換されていてもよい)である]である〕である}である。
【0018】
さらなる実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、一般式Iの化合物(Rは水素、メチル、エチル又はプロピルである)である。
【0019】
さらなる実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、一般式Iの化合物(Rは3,4−ジクロロフェニルである)である。
【0020】
さらに好ましくは、2,3−ジ置換トロパン部分を含むそれらのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤は、式(I1)
【化2】


(式中、Rは水素原子又はC1〜6アルキル基、好ましくは水素原子、メチル又はエチル基を表し;Rはそれぞれ独立してハロゲン原子又はCF又はシアノ基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子を表し;Rは水素原子又はC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜3アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はn−プロピル基を表し;mは0又は1〜3の整数、好ましくは1又は2を表す)
の化合物、或いはこれらの互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、又は生理的機能性誘導体である。
【0021】
本明細書において使用されている「C1〜6アルキル」という表現は、メチル及びエチル基、並びに直鎖及び分岐のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。特定のアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルである。
【0022】
本明細書において使用されている「C3〜6シクロアルキル」という表現は、環状のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基、例えばシクロプロピル及びシクロへキシルを含む。
【0023】
本明細書において使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、その中でフッ素及び塩素が好ましい。
【0024】
本明細書において使用されている「生理的機能性誘導体」という用語は、生理的条件下で式(I)の化合物から得られる誘導体を含み、これらは、例えば酸化条件下に形成されるN−オキシドである。
【0025】
本明細書において使用されている「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマール酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸で形成された酸付加塩の中から選ばれる塩を含み、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び酢酸から得られる塩が特に好ましい。クエン酸の塩は、特に重要である。
【0026】
特別な実施形態において、ドーパミン再取り込み阻害剤活性を有するトロパン誘導体は、
(1R,2R,3S)−2−(3−シクロプロピル−1 2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−メチルフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−ベニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(4−フェニル−フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(2−ナフチル)トロパン;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン−2−O−メチル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−ベンジル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン−2−O−エトキシカルボニルメチル−アルドキシム;
(lR,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−(1−エトキシカルボニル−1,1−ジメチル−メチル)−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−カルボキシメチル−2−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−メチル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−ベンジル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(4−メチルフェニル)トロパン−2−O−メチル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−(1,1−ジメチルエチル)−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(4−クロロフェニル)トロパン−2−O−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(4−クロロフェニル)トロパン−2−O−メチルアルドキシム塩酸塩;
(1R,2R,3S)−3−(4−クロロフェニル)トロパン−2−O−メトキシカルボニルメチル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−(2−プロピニル)−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−(2−メチルプロピル)−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−シクロプロピルメチル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン−2−O−エチル−アルドキシム;
(1R,2R,3S)−2−メトキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−イソプロポキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−エトキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−エトキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ノルトロパン;
(1R,2R,S)−2−シクロプロピルメチルオキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−メトキシメチル−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−2−メトキシメチル−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−エトキシメチル−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−2−メトキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−2−エトキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−2−エトキシメチル−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−2−シクロプロピルメチルオキシメチル−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−シクロプロピルメチルオキシメチル−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−エチルチオメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−ヒドロキシメチル−3−(4−フルオロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)−2−ヒドロキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ヒドロキシメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)−2−ヒドロキシメチル−3−(4−クロロフェニル)トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(2−フラニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(3−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−N−アリル−2−(3−(4−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−N−エチル−2−(3−(4−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(3−(4−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−2−(3−(4−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−N−ノルメチル−N−アリル−2−(3−(3−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)N−ノルメチル−N−アリル−2−(3−(2−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(2−チエニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(2−チエニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(4−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(2−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(4−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(3−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(lR,2R,3S)−2−(3−2−ピリジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−メチルフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−(4−フェニルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−(2−ナフチル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(4−クロロフェノキシ−メチル)−3−(4−フルオロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(4−クロロフェノキシ−メチル)−3−(4−フルオロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(4−クロロフェノキシ−メチル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(4−クロロフェノキシ−メチル)−3−(4−メチルフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(4−ベンゾイルオキシ−メチル)−3−(4−フルオロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−カルボメトキシ−3−(2−ナフチル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−カルボメトキシ−3−(3,4−ジクロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−カルボメトキシ−3−ベンジル−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−カルボメトキシ−3−(4−クロロフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−カルボメトキシ−3−(4−メチルフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−カルボメトキシ−3−(1−ナフチル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−カルボメトキシ−3−(4−フェニルフェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−カルボメトキシ−3−(4−t−ブチル−フェニル)−トロパン;
(1R,2R,3S)−2−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−(4−フルオロフェニル)−トロパン;から選ばれる一般式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される付加塩である。
【0027】
最も好ましいものは、式(IA)及び(IB)
【化3】


の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩、特にこれらのクエン酸塩である。
【0028】
したがって、本発明の一実施形態は、哺乳動物におけるアミロイドβペプチド(Aβ)の1種又は複数のイソ型の増加量及び/又はAβイソ型間の量比変化及び/又はアミロイドβペプチドの1種又は複数のイソ型を含む斑形成に関係する疾患又は状態の治療又は防止用医薬品の調製のための、場合により、生理的に許容される酸付加塩の形態の、2,3−ジ置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用に関する。好ましくは、本発明は、Aβ42の量を低下させるための医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。
【0029】
好ましい実施形態において、本発明は、びまん性老人斑形成に関係する疾患を治療又は予防する医薬品の調製のための式IAの使用に関する。
【0030】
さらに、本発明は、Aβ40含有斑及びAβ42含有斑形成に関係する疾患の治療又は予防用医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、Aβ42含有斑形成に関係する疾患の治療又は予防の医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。
【0031】
さらに、本発明は、Aβ40及びAβ42の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、Aβ42の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。
【0032】
特に本発明は、脳アミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。
【0033】
さらに、本発明は、血管アミロイド症及び加齢アミロイド症の治療又は予防の医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。
【0034】
さらに、本発明は、軽度から中程度までのアルツハイマー型の認知症(DAT)患者の治療用医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。さらに、本発明は、アルツハイマー型の認知症の進行に関して高いリスクを有していると認定された患者の予防処置用医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。
【0035】
さらに、本発明は、軽度認知障害(MCI)又は加齢性記憶障害(AAMI)患者の治療用医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。
【0036】
さらに、本発明は、軽度認知障害(MCI)又は加齢性記憶障害(AAMI)の予防処置用医薬品の調製のための式IAの化合物の使用に関する。
【0037】
方法:
好ましくは、効力検定法は、以下のように行われる。
【0038】
細胞培養及び薬物処理:式IAの化合物のAβ低下能を試験するために、ヒトwtAPP695を発現するU373星状細胞腫細胞を使用した。96ウェルプレート中FCS10%及びグルタミン1%を追加補足したDMEM媒地中で、細胞を培養し、最終的に集密的細胞層にまで増殖させた。次いで、その細胞をDMEM媒地中において式IAの化合物の存在下に17時間培養した。その後、上清100μlを取り出し、Aβ42ペプチド濃度を測定するために以下に述べるELISAを用いて測定した。その細胞を洗浄し、前記化合物と共に4時間再度培養し、Aβ40量を測定した。細胞毒性を測定するためにアラマーブルー(AlamarBlue)効力検定(Serotec、オックスフォード、英国)を行った。
【0039】
Aβに関するサンドイッチELISA:
Aβ40を捕捉するためにAβ1〜17に対するモノクローナル6E10(Signet Laboratories,Inc.,Dedham,MA,USA)を使用し、Aβ42を捕捉するためにAβ1〜16に対するSGY3160(Mayo Medical Ventures,Rochester,Minnesota,USA)を使用した。PBS中において両方の抗体を8μg/mlの濃度に希釈し、96ウェルプレートに塗布した。PBS中の1%ブロックエース(Block ACE)(ブロッキング剤)(大日本製薬、Asaka、日本)を使用して2時間完全にブロックした。次いで、PBSTを用いてそのプレートを洗浄し、EC緩衝液(NaHPO 0.1M、NaHPO 0.1M、EDTA 2mM、NaCl 0.4M、BSA 0.2%、CHAPS 0.05%、Block ACE 0.4%、NaN 0.05%、pH7.0)中において1:1.5で希釈された細胞の上清をウェル中に加え、次いでそのプレートを4℃で一晩保存した。検出抗体(Aβ40及びAβ42のそれぞれに対する、アルカリホスファターゼ結合ROβ40及びROβ42)をウェル上のACE Block中に0.1μg/mlで2時間含ませた。使用したレポーターシステムは、Tropix ELISA−Light化学発光検出システム(Applied Biosystems(Tropix),Bedford,MA,USA)であった。
【0040】
動物試験:
3〜4カ月齢のAPPtgマウスを使用した。式(IA)の化合物を調製し、0.5%チロース(Tylose)溶液の懸濁液で投与した。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル(Donepezil)をAPINケミカルス(コード32039d)から取り寄せた。
【0041】
Acrofirm針(モデル1464LL)を使用して経口で式(IA)の化合物及びドネペジル(Donepezil)を投与した。対照はチロース(Tylose)のみで治療した。各グループをそれぞれ性別が同数の12又は13匹のマウスから構成した。短期試験においては、動物を2.5日の期間治療した。11.5〜12.5時間の中断時間で1日に2回3mg/kgの用量を与えた。最後の日(犠牲の日)に、3mg/kgの1回の用量を投与し、5.5時間後にマウスは犠牲となった。2週間の試験においては、3mg/kgの式IAの化合物及び3.3mg/kgのドネペジル(Donepezil)を1日に1回投与した。第2の長期4週試験においては、3mg/kg/日の式IAの化合物を投与し、その日の内に10〜12時間の中断時間で2つの半用量に分けた。in vivo実験の各変法は1回ずつ行った。
【0042】
ねずみの脳を頭蓋骨から迅速に取り出し、中間の割れ目に沿って分割した。小脳を取り出した後に各半分はドライアイスで冷却した金属プレートの上で迅速に凍結させた。脳をエッペンドルフ管(Eppendorf tubes)内に入れて液体窒素中で凍結させ、Aβ抽出又は化合物の測定のために必要になるまで−80℃で保管した。
【0043】
Aβ抽出:
脳を氷の上で融かした。マウスの半分の脳を20mMトリス(pH8.5)、0.2%トリトン(Triton)X−100及びプロティナーゼ完全阻害剤からなる均質化緩衝液中でEDTA(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany)を用いて抽出した。2mlのダウンサーホモジェネーター(Douncer Homogenator)(B.Braun,Melsungen,Germany)を使用して前記の脳の重量(mg)の5倍容量(ml)中で前記脳を均質化した。これをステンペル(Stempel)L、続いてステンペル(Stempel)Sで12回行った。次いで、均質化物を超遠心管(Beckman,CA,USA)中で4℃において200.000g(UZ Sorvall RC 120 GX,KENDRO Laboratories Products GmbH,Hanau,Germany)で1時間超遠心分離させた。可溶性のAβを含む核除去上清を集めて、サンドイッチELISA(s.a.)において測定した。
【0044】
統計分析
p値を決めるために治療及び対照グループ間の相違についての片側t検定によって統計的な分析を行った。
【0045】
結果:
Aβ分泌検定において式IAの化合物を試験した。この特定のin vitro検定において、野生型ヒトアミロイド前駆体蛋白質(APP)を安定に過剰発現する星状細胞腫細胞系U373をこの化合物に曝した。APPは、2つの酵素、BACE及びγセクレターゼによって蛋白分解され、Aβペプチドを生成する。γセクレターゼのAPP開裂部位が変化し得るために、数種のAβイソ体、主としてAβ40及びAβ42が生成される。異なる濃度での式IAの化合物の存在又は不在下において媒地中へのAβ生成/分泌の速度は、ELISAによって測定した(表1)。2つの独立した実験において阻害(−)又は刺激(+)の%が決定された。用量応答曲線を図1及び図2に示す。
【0046】
【表1】

【0047】
両方のAβイソ体の生成/分泌は、式1Aの化合物によって阻害される。この化合物によるAβ40の阻害は、Aβ42イソ体に比較してもっと明白である(図1、2を参照)。両方の場合において、Aβの抑制は用量依存性であることが見出された。
【0048】
短期in vivo実験において、式IAの化合物は、Aβ40量の12.4%(p=0.0003)の統計的に有意な減少を示した(図3及び表2を参照、図3において


は「β」を表すことに留意されたい)。Aβ42量は5.1%(p=0.9136)だけわずかに増加している。2週間処理後、式IAの化合物は、脳のAβ40量の18.6%(p=0.024)及びAβ42量の16.3%(p=0.0096)の有意な減少を示した(表2を参照)。ドネペジル(Donepezil)は、Aβ40量を9.6%(p=0.022)だけわずかに増加させ、Aβ42量は7.6%(p=0.402)だけ減少した。4週間試験における式IAの化合物の投与により、Aβ40量の17.2%の有意な減少及びAβ42の27.4%の減少を示した。試験戦略(用量反応性)のために、この実験におけるAβ40の減少は、有意性があることを示すことができなかった。
【0049】
【表2】

【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】図1は用量応答曲線である。
【図2】図2は用量応答曲線である。
【図3】図3はAβ量の減少、増加を示す。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物中のAβ40及びAβ42ペプチドの量を低減する方法であって、場合によっては生理的に許容される酸付加塩の形態を取る、2,3−二置換トロパン部分を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の有効量を、治療を必要とする前記哺乳動物に投与することを含む上記方法。
【請求項2】
前記のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が、式(I1)
【化1】


(式中、Rは水素原子又はC1〜6アルキル基を表し、Rはハロゲン原子、又はCF基若しくはシアノ基を表し、Rは水素原子、又はC1〜6アルキル基若しくはC3〜6シクロアルキル−C1〜3アルキル基を表し、mは0又は1〜3の整数である)
の化合物である請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤が、式(IA)又は(IB)
【化2】


の化合物である請求項1又は2に記載の方法。
【請求項4】
びまん性老人斑形成に関係する疾患の治療又は予防のための請求項1から3までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
Aβ40含有斑及びAβ42含有斑形成に関係する疾患の治療又は予防のための請求項1から4までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
Aβ40及びAβ42の形成に関係するアミロイド症の治療又は予防のための請求項1から5までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
脳アミロイド症の治療又は予防のための請求項1から6までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
血管アミロイド症及び加齢アミロイド症の治療又は予防のための請求項1から7までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
アルツハイマー病患者におけるアルツハイマー病の進行を防止するための請求項1から8までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
2,3−二置換トロパン部分又は生理的に許容されるその酸付加塩を含むモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤の使用であって、哺乳動物におけるアミロイドβペプチド(Aβ)の1種又は複数のイソ型の増加量及び/又はAβイソ型間の量比変化及び/又はアミロイドβペプチドの1種又は複数のイソ型を含む斑形成に関係する疾患又は状態の治療又は防止用医薬品の調製のための上記使用。

【図1】

【図2】

【図3】


【公表番号】特表2008−501656(P2008−501656A)
【公表日】平成20年1月24日(2008.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−513821(P2007−513821)
【出願日】平成17年5月28日(2005.5.28)
【国際出願番号】PCT/EP2005/005748
【国際公開番号】WO2005/117874
【国際公開日】平成17年12月15日(2005.12.15)
【出願人】(505377201)スポーツ マスク
【Fターム(参考)】