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。 実際に災害時には、被災者向けの災害シェルターとしてコンテナハウスが活用された事例も多い。 規格、費用、耐久性、断熱性に焦点を当てて、コンテナハウスの特徴を解説していこう。 Understand container house コンテナハウスを活用する上で、一般的建築物と比べてコンテナハウスの特徴を理解しておくことが重要である。 居住用としてコンテナハウスを活用するのであれば、断熱対策を忘れてはならない。

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中古コンテナで建築基準法を通すためには、「主要構造体にコンテナは関与していない」状態として申請する必要があります。 後ほど解説しますが、耐用年数という観点からも木造建築は22年。 本体代• 土地代• 運送費• 基礎工事費• 給排水繋ぎ込み• 外壁、内装• 窓、ドア、照明、エアコン、etc… コンテナのサイズやデザインによって価格は変動しますが、コンテナ1台のみの使用でも最低価格は500万円かかります。 出来るだけ工事費を抑えたい場合は施工を自分の手で行い、その分工事費を抑えるという選択も可能です。 中古コンテナを利用した概算を公開している業者さんもいらっしゃいますが、その公開価格には 中古コンテナの補修費用やコンテナ施工費用などが含まれていません。

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まとめ ここまでお洒落なコンテナハウスを10選ご紹介しました。 独創的でユニークな外装もおしゃれです。 コンテナハウスをホテルとして活用するのは非常に個性的かつおしゃれな発想ですし、何よりコンパクトな空間を生かしたデザイン設計であるというのがとても魅力的です。 もしもあなたが日常的な環境をコンテナハウスで表現したいのであれば、ぜひSPACE MAKERのデザインを参考にしてみてはいかがでしょうか。
タイトル: 特許公報(B2)_ベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤
出願番号: 2009534006
年次: 2014
IPC分類: A61K 31/18,A61P 3/10,A61P 3/06,A61P 3/04,C07C 311/08

長谷部 光 吉川 悟 小園 秀樹 岡崎 誠二 JP 5597992 特許公報(B2) 20140822 2009534006 20090731 ベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤 東レ株式会社 000003159 長谷部 光 吉川 悟 小園 秀樹 岡崎 誠二 JP 2008198047 20080731 20141001 A61K 31/18 20060101AFI20140911BHJP A61P 3/10 20060101ALI20140911BHJP A61P 3/06 20060101ALI20140911BHJP A61P 3/04 20060101ALI20140911BHJP C07C 311/08 20060101ALN20140911BHJP JPA61K31/18A61P3/10A61P3/06A61P3/04C07C311/08 A61K 31/18 A61P 3/04 A61P 3/06 A61P 3/10 C07C 311/08 CAplus/REGISTRY(STN) 国際公開第2002/006255(WO,A1) 米国特許出願公開第2002/0068751(US,A1) 国際公開第2008/093767(WO,A1) WASHBURN, W.N. et al.,Bioorganig & Medicinal Chemistry Letters,2001年,Vol.11,p.3035-3039 6 JP2009063632 20090731 WO2010013798 20100204 25 20120307 高橋 樹理 本発明は、ベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤に関する。 糖尿病は、インスリン作用不足により慢性的な高血糖状態を示す代謝異常からもたらされる慢性疾患である。糖尿病は、インスリンの分泌不全を特徴とする1型糖尿病と、インスリンの分泌低下及び感受性の低下(インスリン抵抗性)を特徴とする2型糖尿病とに分類される。その中でも2型糖尿病は、診断された糖尿病の90〜95%に相当し、肥満症、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドロームといった現代人を悩ます生活習慣病と関わりが深いとされている。 糖尿病治療薬としては、スルホニル尿素薬、フェニルアラニン誘導体、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン誘導体等が知られているが、重篤な低血糖、胃腸管障害、肝機能障害、乳酸アシドーシス等の副作用を併発することから、これらの薬剤の使用は制限されている。また、スルホニル尿素薬及びチアゾリン誘導体は、体重増加を助長することも知られている(非特許文献1)。 肥満症は、過食や運動不足によってエネルギーが脂肪組織に異常蓄積された状態になっており、2型糖尿病の一因となるだけでなく、高血圧や心疾患等の原因となる。 肥満症治療薬としては、マジンドール、オルリスタット、リモナバン等が挙げられる。マジンドールは中枢性摂食抑制作用及び末梢組織における熱産生促進が主薬効であるが、吐き気、頭痛、めまい等の中枢性副作用を起こすことがあり、使用には厳重な管理が必要である。オルリスタットは、リパーゼを阻害することで脂肪吸収を抑制し体重を減少させるが、脂溶性ビタミンの吸収を阻害するので、必要に応じてビタミンの補給が必要となる。リモナバンは、カンナビノイド1受容体に作用し、食欲を抑制して体重を減少させるが、めまい、吐き気、頭痛等の中枢性副作用が問題となっている。これらの肥満症治療薬は、そのいずれもが体重減少作用を有しているが、種々の欠点及び副作用をも有しており、効果的で使い勝手の良い肥満治療薬の開発が望まれている(非特許文献2〜4)。 脂質異常症とは、血中におけるコレステロール値及びトリグリセリド値の異常を伴う疾患である。脂質異常症は、やがて動脈硬化を招き、さらには狭心症、心筋梗塞等の冠動脈疾患の危険性を増加させる。脂質異常症治療薬は、血中トリグリセリドやLDLコレステロールを低下させる薬剤であり、冠動脈疾患の発症を予防する上で重要である(非特許文献5)。 脂質異常症治療薬としては、プラバスタチン及びアトルバスタチン等のスタチン系薬(HMG−CoA還元酵素阻害薬)、コレスチラミン及びコレスチミド等の胆汁酸吸着剤、クロフィブラート及びベザフィブラート等のフィブラート系薬等がある。スタチン系薬は、消化器症状、横紋筋融解症等の副作用を起こすことがある。胆汁酸吸着剤は、便秘、腹部膨満感の副作用が見られ、併用薬の吸収阻害を起こすことがある。フィブラート系薬は、横紋筋融解症、肝機能障害等の副作用に注意しながら使用する必要がある。これらの脂質異常症治療薬は、そのいずれもが血清トリグリセリド又はコレステロールの低下作用を有しているが、種々の欠点及び副作用を有しているのが実情である(非特許文献2)。 メタボリックシンドロームとは、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低HDL−コレステロール血症、高血糖、高血圧のいくつかを併せ持つ病態であり、これらの症状が合併することにより動脈硬化性疾患を発症する危険性が高くなることから、動脈硬化性疾患のハイリスク群として考えられている。 メタボリックシンドロームの診断基準は、例えば、2001年のNational Cholesterol Education Program(以下、NCEP)では、表1に記載される1〜5の危険因子のうち、少なくとも3つの危険因子が基準値を超える場合をメタボリックシンドロームと定義している。International Diabetes Federation(以下、IDF)及び日本メタボリックシンドローム診断基準検討委員会(日本動脈硬化学会、日本糖尿病学会等の8学会の合同委員会)では、腹部肥満を必須項目とし、それに加えて、高トリグリセリド、低HDL−コレステロール、高血圧、高血糖の中から複数の項目に該当するものをメタボリックシンドロームと定義している。メタボリックシンドロームの薬物治療では、個々の危険因子に対する治療が単に試みられているに過ぎないため、単剤で複数の危険因子に対して有効な薬剤が求められている(非特許文献6及び7)。 このような中、2型糖尿病及び肥満症に対する新しい治療薬候補として、アドレナリンβ3受容体作動薬が報告された(非特許文献8及び9)。アドレナリンβ3受容体は、げっ歯類やヒトの脂肪細胞に存在し、脂肪分解及び熱産生の調節において重要な役割を担うことが示唆されている(非特許文献10及び11)。また、アドレナリンβ3受容体の機能低下は、体脂肪の蓄積等を引き起こすため、肥満症発症との関連が示唆されている(非特許文献12)。しかしながら、糖尿病治療薬としてのアドレナリンβ3受容体作動薬の開発は、循環器系副作用が妨げになり、治療薬の創出には至っていない。 特許文献1には、アミン誘導体であるアドレナリンβ3作動薬が開示されている。しかしながら、糖尿病及び肥満症に対する薬効を裏付ける薬理データに関しては何ら開示されていない。 非特許文献8には、アドレナリンβ3受容体作動薬として以下のベンジルアミン誘導体(1)が開示されている。しかしながら、糖尿病及び肥満症に対する薬効に関連するデータとしては、遊離脂肪酸の分解作用に限られている。 なお、上記のベンジルアミン誘導体(1)及びアドレナリンβ3受容体作動薬である類縁ベンジルアミン誘導体については、循環器系の副作用(QT間隔延長作用及び心拍数増加作用)が認められるため、治療薬の創出には至っていない(非特許文献8及び13)。 また、特許文献2には、上記のベンジルアミン誘導体(1)の一部を包含するような広範囲の化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物の糖尿病、肥満症、脂質異常症又はメタボリックシンドロームに対する有用性については知られていない。特開平7−206806号公報米国特許3341584号明細書国際公開第2008/093767号日本糖尿病学会編、「糖尿病治療ガイド2008−2009」、2008年日本医療情報センター編、「医療用医薬品集2008」、2007年高橋ら、「医学のあゆみ」、2005年、213巻、6号、p.549齋木ら、「医学のあゆみ」、2005年、213巻、6号、p.643木下、「最新医学」、2008年、63巻、2号、p.7平田ら、「最新医学」、2006年、61巻、3月増刊号、p.579岡田ら、「最新医学」、2008年、63巻、2号、p.262Washburnら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2001年、11巻、p.3035Haradaら、Chem. Pharm. Bull.、2005年、53巻、p.184Howeら、Drug Future、1993年、18巻、p.529Archら、J. Med. Res. Rev.、1993年、13巻、p.663Revelliら、J. Clin. Invest.、1997年、100巻、p.1098Gavaiら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2001年、11巻、p.3041 そこで本発明の目的は、低用量で顕著な薬効を発揮し、循環器系の副作用である心拍数上昇作用及びQT間隔延長作用を有さない糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤を提供することにある。 上記目的を達成するために、本発明者らは鋭意研究を重ね、2型糖尿病モデルマウス(KK/Ayマウス)及び糖尿病・肥満モデルマウス(Diet Induced Obesityマウス:以下、DIOマウス)を用いたin vivo実験において、アドレナリンβ3受容体選択性に優れた新規なベンジルアミン誘導体が、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームに対して優れた薬効を示し、慢性疾患の薬物療法治療で問題となっている循環器系の副作用(QT間隔延長作用及び心拍数上昇作用)を有しないことを見出し、本発明を完成させた。 すなわち、本発明は、一般式(I)[式中、R1は、炭素数1〜6のアルキル、R2は、炭素数1〜6のアルキル、R3及びR5は、それぞれ独立してハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル又は炭素数1〜6のアルコキシ、R4は、水素又は炭素数1〜6のアルコキシである。]で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤を提供する。 上記治療剤又は予防剤は、R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert−ブチルであり、R2がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであることが好ましく、R3及びR5がそれぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロであり、R4が水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであることが好ましい。 また上記治療剤又は予防剤は、R2がメチルであり、R3及びR5がそれぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロであり、R4が水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであることがより好ましく、R1及びR2がメチルであり、R3及びR5がそれぞれ独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロであり、R4が水素又はメトキシであることがより好ましい。 さらに上記治療剤又は予防剤は、R1及びR2がメチルであり、R3及びR5が同時にメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロ、R4が水素であることがさらに好ましい。 また本発明は、上記の治療剤又は予防剤の有効量を投与することを含む、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療方法又は予防方法を提供する。 さらに本発明は、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームを治療又は予防するための医薬の製造における、上記一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の使用を提供する。 本発明の治療剤又は予防剤は、循環器系の副作用である心拍数上昇作用やQT間隔延長作用を示すことなく、低用量で、糖尿病、肥満症、脂質異常症又はメタボリックシンドロームに対して顕著な治療効果又は予防効果を発揮する。インスリン投与後の血糖低下作用に対する実施例1の化合物の影響を示した図である。横軸はインスリン投与後の時間(分)を示し、縦軸はマウスの血糖値を示している。###p<0.001 vs 正常マウスの溶媒投与群、*p<0.05、**p<0.01 vs DIOマウスの溶媒投与群(パラメトリックWilliams検定、何れも、各時点での検定)。覚醒ラットの心拍数に対する実施例1の化合物の影響を示した図である。横軸は薬物投与後の時間(分)を示し、縦軸はラットの心拍数を示している。 本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。 「アルキル」とは、炭素原子及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。 「アルコキシ」とは、−OR基を意味し、このRは、ここで定義されているアルキルである。 「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。 「ハロアルキル」とは、ここで定義されている1個以上のハロゲンで任意の水素原子が置換された、ここで定義されているアルキルを意味する。 「糖尿病」とは、WHO(世界保健機構)、日本糖尿病学会、米国糖尿病協会又は欧州糖尿病協会等の診断基準に従い糖尿病と診断された病態を意味し、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等が含まれる。2型糖尿病は、インスリンの作用不全、すなわち「インスリン抵抗性」を特徴とする。 「インスリン抵抗性」とは、インスリン抵抗性指数(空腹時血糖(mg/dL)×空腹時インスリン(μU/mL)÷405)やグルコースクランプ法等で評価することによりインスリン抵抗性と診断された病態を意味し、シンドロームXも含まれる。「インスリン抵抗性」を伴う疾患としては、2型糖尿病以外に、例えば、脂肪肝、特にNAFLD(非アルコール性脂肪肝疾患)、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、また、冠動脈心疾患(CHD)、動脈硬化性疾患、高血糖症、脂質代謝異常、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群等を挙げることができる。 「脂質異常症」とは、WHO又は日本動脈硬化学会等の診断基準に従い脂質異常症と診断された病態を意味し、高脂血症、高コレステロール血症、高LDL−コレステロール血症、低HDL−コレステロール血症、高トリグリセリド血症等が含まれる。 「肥満症」とは、WHO又は日本肥満学会等の診断基準に従い肥満症と診断された病態を意味し、「過体重」等もこれに含まれる。 「メタボリックシンドローム」とは、WHO、NCEP、IDF又は日本メタボリックシンドローム診断基準検討委員会等の診断基準に従い、メタボリックシンドロームと診断された病態を意味する。 なお、「治療剤又は予防剤」には、治療か予防のいずれか一方に用いられるもののみならず、治療と予防の両方に同時に用いられるものも包含される。 本発明の糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤は、一般式(I)[式中、R1は、炭素数1〜6のアルキル、R2は、炭素数1〜6のアルキル、R3及びR5は、それぞれ独立してハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル又は炭素数1〜6のアルコキシ、R4は、水素又は炭素数1〜6のアルコキシである。]で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有することを特徴としている。 一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体の中で、R1、R2、R3及びR5の炭素数1〜6のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、これらは限定的なものではない。 R3及びR5の炭素数1〜6のハロアルキルとしては、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル等が挙げられ、これらは限定的なものではない。 R3、R4及びR5の炭素数1〜6のアルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられ、これらは限定的なものではない。 R3及びR5のハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられ、これらは限定的なものではない。 R1〜R5の好ましい具体例を以下に示す。ただし、これらはあくまでも具体例を示したに過ぎず、これらに限られるものではない。 R1としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert−ブチルが好ましく、メチル又はイソプロピルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。 R2としては、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが好ましく、メチル、エチル又はプロピルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。 R3及びR5としては、それぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロが好ましく、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロがより好ましいが、R3及びR5が同時にメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロであることがさらに好ましい。 R4としては、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシが好ましく、水素、メトキシ又はエトキシがより好ましく、水素又はメトキシがさらに好ましい。 一般式(I)のベンジルアミン誘導体は、2個の不斉炭素原子を有するが、これに基づく光学異性体、ジアステレオマーが存在することになる。本発明は、これらの単一異性体又はラセミ体若しくはジアステレオマー混合物も包含する。 一般式(I)のベンジルアミン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩がより好ましく用いられるが、これもまた、これらに限られるものではない。 一般式(I)のベンジルアミン誘導体のうち、好ましい具体例を表2に示すが、これらは本発明を限定するものではない。 一般式(I)で示される本発明のベンジルアミン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、又は、Peter他著、「Organic Reaction」、Wiley & Sons若しくはFieser著、「Fieser and Fieser’s Reagent for Organic Synthesis」、Wiley & Sons等の参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。 一般式(I)で示される本発明のベンジルアミン誘導体の具体的な製造方法として、例えばスキーム1に示す方法をあげることができる。[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は上記定義に同じ。] 具体的には、一般式(I)のベンジルアミン誘導体は、例えば、当業者には自明の方法を用い、一般式(II)で示されるアミン誘導体を、一般式(III)で示されるベンズアルデヒド誘導体で還元的アルキル化することで得ることができる。 溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒又は、それらの混合溶媒を用いることができる。通常は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、特にメタノールを用いると好ましい結果が得られる。ベンズアルデヒド誘導体(III)はアミン誘導体(II)に対し0.5〜20当量を用いることが可能であるが、通常、0.5〜10当量、好ましくは0.5〜3当量が用いられる。 還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体等が使用可能であり、特に、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体が好ましく用いられる。還元剤は、アミン誘導体(II)に対し0.5〜50当量を用いることが可能であるが、通常、1〜20当量、好ましくは1〜10当量が用いられる。 反応温度は、通常、−40〜150℃、好ましくは−30〜80℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、30分〜10時間程度で満足すべき結果が得られる。また、反応系中のアミン誘導体(II)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001〜1mol/Lが好ましい。 さらに、このようにして得られたベンジルアミン誘導体(I)は、適当な溶媒中、酸を添加することにより、酸付加塩とすることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテルのようなエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、アルコール系溶媒やエーテル系溶媒、特に、メタノール、プロパノール、ジオキサンを用いると好ましい結果が得られる。添加する酸の量は特に限定されないが、ベンジルアミン誘導体(I)に対し1〜30当量の範囲で実施可能であり、通常は1〜10当量、好ましくは1〜5当量で満足すべき結果が得られる。 スキーム1の出発原料となる一般式(II)で示されるアミン誘導体は、例えば、スキーム2に示すように、一般式(IV)で示される、国際公開第2005/040093号記載の方法で合成できるアミンを、当業者には自明の方法で脱ベンジル化して得ることができる。脱ベンジル化は金属触媒存在下、加水素分解による方法が一般的である。[式中、R1及びR2は上記定義に同じであり、Bnはベンジル基を表す。] 反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いると好ましい結果が得られる。また、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン等のエーテル系溶媒をそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を混合しても好ましい結果が得られる。金属触媒としては、酸化白金、水酸化パラジウム、パラジウム−炭素等、通常の水素添加反応に用いられる触媒が使用可能であるが、水酸化パラジウム、パラジウム−炭素が好ましく用いられる。金属触媒は、アミン(IV)に対し0.001〜50当量を用いることが可能であるが、通常、0.05〜20当量、好ましくは0.1〜5当量が用いられる。反応温度は、−30〜80℃、好ましくは10〜50℃で、水素圧は、1〜100気圧、好ましくは1〜30気圧で実施可能であるが、通常は室温、常圧で好ましい結果が得られる。反応時間は、反応条件によって適宜選択されるが、通常、30分〜48時間で満足すべき結果が得られる。また、反応系中の基質(IV)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001〜1mol/Lが好ましい。 一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の糖尿病、肥満症、脂質異常症、メタボリックシンドロームの治療効果は、マウス、ラット、イヌ、サル等の正常動物及び病態モデル動物(例えば、武内ら、「日本薬理学雑誌」、2006年、128巻、p.37−41に記載されている糖尿病・肥満モデル動物、Winzell M.S.ら、「ダイアベティス(Diabetes)」、2004年、53巻、p.S215−S219.に記載されている糖尿病・肥満マウス)を用いて確認することができるが、これらに限られるわけではない。また、一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が循環器系副作用を引き起こす懸念が極めて低いことは、Salgadoら、Am J Physiol Heart Circ Phiyol、2007年、292巻、p.593−600に記載された方法によって、覚醒下での小動物の循環器作用をみることで確認できるが、必ずしもこれに限定されるものではない。 一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の糖尿病の治療効果は、臨床症状(例として血糖値又は血漿グルコース濃度)、糖尿病関連の検査所見(例として血中の糖化ヘモグロビンA1c:HbA1C量)又は経口糖負荷試験(OGTT)の2時間後の血糖値等を指標として評価しうる。すなわち、一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の投与を行わなかった個体と比較し、上記化合物を投与した個体は、血糖値や血漿グルコース濃度の低下や改善、血中の糖化HbA1C量の低減、OGTTにおける2時間後血糖値の低下等の効果が期待できる。血糖値及び血漿グルコース濃度は、グルコース酸化酵素の反応を利用し、さらに発色法による吸光度の検出や電気化学的な定量を基として血糖値の算出を原理(グルコースセンサー法)とする簡易型血糖値測定器を用いて測定することができる。 一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の「インスリン抵抗性」を伴う疾患に対する治療効果は、個体のグルコースクランプ試験によるインスリン注入時のグルコース利用率又はグルコース注入率を指標として評価することができる。また、個体のインスリン抵抗性状態を評価する簡便な方法としてインスリントレランス試験(ITT)が一般的に用いられており、具体的にはインスリン負荷時の血糖値の推移を指標にインスリンの感受性を評価する(Tanakaら、Proc.Natl. Acad. Sci.、2003年、100巻、p.15924−15929)。すなわち、一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の投与を行わなかった個体と比較し、上記化合物の投与を行った個体は、インスリンによる血糖降下作用が衰えた状態を改善することが期待できる。すなわち、本来のインスリンによる血糖低下作用を十分発揮させることが期待できる。 一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の脂質異常症の治療効果は、個体の血漿のトリグリセリド量を指標に評価することができる。すなわち、一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の投与を行わなかった個体と比較し、上記化合物の投与を行った個体は、血中のトリグリセリド量の低下が期待できる。トリグリセリドは市販の酵素反応による発色法を用いた測定キットにより検出できる。 一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の肥満症の治療効果は、個体の体重、腹部周囲径、ボディー・マス・インデックス(BMI)又は内臓脂肪量を指標に評価することができる。すなわち、一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の投与を行わなかった個体と比較し、上記化合物の投与をおこなった個体は、個体の体重、腹部周囲径、ボディー・マス・インデックス(BMI)又は内臓脂肪量の低下が期待できる。 また一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等に対しても有効である。 一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤等による経口剤、注射剤・座剤・液剤等による非経口剤、又は軟膏剤・クリーム剤・貼付剤等による局所投与等を挙げることができる。 本発明の糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤は、上記有効成分を0.00001〜90重量%、より好ましくは0.0001〜70重量%含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として1日0.1μg〜1g、経口剤の場合1μg〜10g、貼付剤の場合1μg〜10gであり、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。 また、一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、その他の糖尿病治療薬、「インスリン抵抗性」を伴う疾患の改善薬、肥満症治療薬、脂質異常症治療薬、メタボリックシンドローム治療薬(以下、併用薬と略す)と組み合わせて用いることができる。この際、一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩と併用薬との投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩と併用薬との配合比は、投与対象、投与ルート、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。 その際の併用薬としては、インスリン製剤(超速効型インスリン製剤、速効型インスリン製剤、混合型インスリン製剤、中間型インスリン製剤、持続型インスリン製剤、持効型溶解インスリン製剤、経肺インスリン製剤、経口インスリン製剤等)、インスリン抵抗性改善薬(ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ネトグリタゾン(netoglitazon)、ファルグリタザール(farglitazar)、リボグリタゾン(rivoglitazone)、バラグリタゾン(balaglitazone)等)、α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)、ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitate)等)、ビグアナイド剤(メトホルミン(metformin)、ブホルミン(buformin)等)、スルホニルウレア剤(トルブタミド(tolbutamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、トラザミド(tolazamide)、グリクロピラミド(glyclopyramide)、グリブゾール(glybuzole)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリクラジド(gliclazide)、グリメピリド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリキドン(gliquidone)等)、速効型インスリン分泌促進薬(ナテグリニド(nateglinide)、レパグリニド(repaglinide)、ミチグリニド(mitiglinide)等)、GLP−1作動薬(エクセナチド(exenatide)、リラグルチド(liraglutide)等)、アミリン作動薬(プラムリンチド(pramlintide)等)、DPP−IV阻害薬(ビルダグリプチン(vildagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、サクサグリプチン(saxagliptin)、アログリプチン(alogliptin)、デナグリプチン(denagliptin)等)、アドレナリンβ3作動薬(ソラベグロン(solabegron)、KRP−204、YM−178等)、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害薬(MB−6322、MB−07803等)、SGLT(sodium−dependent renal glucose transporter)阻害薬(セルグリフロジン(sergliflozin)、AVE−2268、GSK−189075、TS−033、KGA−2727、SAR−7226等)、11β−HSD1阻害薬(BVT−3498、AMG−221、INCB−13739、INCB−20817等)、PTP−1B(protein tyrosine phosphatase−1B)阻害薬(ISIS−113715、JTT−551等)、GSK3β(glycogen synthase kinase 3β)阻害薬(SAR−502250等)、グルカゴン拮抗薬(BAY−27−9955、NN−2501等)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬(イソファゴミン(Isofagomine)、PSN−357等)、CPT1(カルニチン O−パルミトイルトランスフェラーゼ1)阻害薬(テグリカール(teglicar)等)、グルココルチコイド拮抗薬(ミフェプリストン(mifepristone)、KB−3305等)、HMG−CoA還元酵素阻害薬(プラバスタチン(pravastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)等)、陰イオン交換樹脂(コレスチラミン(colestyramine)、コレスチミド(colestimide)等)、フィブラート系薬(クロフィブラート(clofibrate)、クリノフィブラート(clinofibrate)、ベザフィブラート(bezafibrate)、フェノフィブラート(fenofibrete)等)、ニコチン酸系薬(ニコチン酸トコフェロール(tocopherol nicotinate)、CB1(カンナビノイド1)拮抗薬(リモナバント(rimonabant)、スリナバント(surinabant)、MK−0364、AVE−1625等)、リパーゼ阻害剤(オルリスタット(orlistat)等)、中枢性食欲抑制剤(マジンドール(mazindol)、フェンフルラミン(fenfluramine)、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、シブトラミン(sibutramine)、フェンターミン(phentermine)等)等が挙げられる。 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。(参考例1)N−(5−((1R,2S)−2−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(3): WO2005/040093参考例1記載の方法に従って合成したアミン誘導体(2)(195mg,0.556mmol)のメタノール溶液(6mL)に、10%パラジウム/炭素(60mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、続いて濾液を濃縮して、目的のアミン(3)を褐色固体として得た(153mg)。目的のアミン(3)は精製することなく次の反応に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H) (実施例1)N−(5−((1R,2S)−2−(3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(4): アミン(3)(363mg,1.39mmol)、3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(301mg,1.81mmol)のメタノール溶液(10mL)に、40℃でボラン−ピリジン錯体(445μL,4.18mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒(酢酸エチル:メタノール=10:1)で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、目的のアミン(4)を淡黄色固体として得た(329mg,収率57%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 得られたアミン(4)(47mg,0.11mmol)のジオキサン溶液(1mL)に4規定塩化水素ジオキサン溶液(0.04mL)を加え、続いて凍結乾燥することでアミン(4)の塩酸塩を白色固体として得た(27mg,収率55%)。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ(ppm) : 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 4.18 (m, 2H), 5.13 (br, 1H), 6.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.10 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 10.00 (s, 1H) (実施例2)N−(5−((1R,2S)−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−1−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(5): アミン(3)(107mg,0.41mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(90μL,0.54mmol)のメタノール溶液(4mL)に、40℃でボラン−ピリジン錯体(130μL,1.24mmol)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒(酢酸エチル:メタノール=10:1)で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、目的のアミン(5)を白色固体として得た(132mg,収率66%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.89 (brs, 2H) (実施例3)N−(5−((1R,2S)−2−(3,5−ジクロロベンジルアミノ)−1−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(6): アミン(3)(105mg,0.40mmol)、3,5−ジクロロベンズアルデヒド(95mg,0.52mmol)のメタノール溶液(4mL)に、40℃でボラン−ピリジン錯体(130μL,1.21mmol)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒(酢酸エチル:メタノール=10:1)で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、目的のアミン(6)を白色固体として得た(76mg,収率45%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H) (実施例4)N−(2−ヒドロキシ−5−((1R,2S)−1−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリメトキシベンジルアミノ)プロピル)フェニル)メタンスルホンアミド(7): アミン(3)(111mg,0.43mmol)、3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(111mg,0.55mmol)のメタノール溶液(4mL)に、40℃でボラン−ピリジン錯体(135μL,1.28mmol)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒(酢酸エチル:メタノール=10:1)で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、目的のアミン(7)を白色固体として得た(67mg,収率36%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H) (実施例5)N−(5−((1R,2S)−2−(3,5−ジメチルベンジルアミノ)−1−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(8): アミン(3)(131mg,0.50mmol)、3,5−ジメチルベンズアルデヒド(90μL,0.65mmol)のメタノール溶液(5mL)に、40℃でボラン−ピリジン錯体(160μL,1.50mmol)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒(酢酸エチル:メタノール=10:1)で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、目的のアミン(8)を白色固体として得た(62mg,収率33%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.82 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (brs, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H) (実施例6)N−(5−((1R,2S)−2−(3,5−ジエトキシベンジルアミノ)−1−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド(9): アミン(3)(127mg,0.486mmol)、3,5−ジエトキシベンズアルデヒド(123mg,0.632mmol)のメタノール溶液(3.3mL)に、40℃でボラン−ピリジン錯体(155μL,1.46mmol)を加え、2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒(酢酸エチル:メタノール=10:1)で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、目的のアミン(9)を黄色固体として得た(114mg,収率54%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H) (実施例7)ヒトアドレナリンβ受容体に対する作動性評価:1.試験方法 ChaudhryとGrannemanの文献(J. Pharmacol. Exp. Ther.、1994年、271巻、p.1253)又はMichelらの文献(Naunyn−Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol.、2004年、369巻、p.151)に記載の方法に準じ行った。ヒトアドレナリンβ3受容体作動性は、SK−N−MC細胞を用い、アドレナリンβ1受容体選択的拮抗薬(CGP−20712A,1μM)存在下にて評価した。ヒトアドレナリンβ2及びβ1受容体作動性評価は、CHO−K1細胞に受容体を強制発現させた細胞を用いて評価した。いずれも、作動性評価にはcAMPの産生量の変化を指標としたAlphaScreen cAMP Detection Kit(6760625、PerkinElmer)を用いた。各種細胞を培養フラスコにて培養し、試験当日にEDTA/PBS処理により剥離・回収し、細胞数が10,000cells/wellとなるように刺激バッファー(0.1%BSA、500μM IBMX、5mM HEPES、HBSS、pH7.4)にて希釈した。384−well plate(Opti plate New、#6007290、PerkinElmer)に5μLずつ標準液(cAMP)又は、実施例化合物溶液を最終濃度(10−10〜10−4M)となるように加え、続いて5μLのAnti−cAMP acceptor beads又は、細胞/Anti−cAMP acceptor beads混合液を添加し、37℃、暗所にて30分間反応させた。反応終了後、溶解バッファー(0.1%BSA、0.3% Tween−20、5mM HEPES、pH7.4)にて調製したbiotinylated−cAMP/streptavidin donor beadsを15μLずつ添加し、室温、暗所にて60分間反応させた後、Fusionα(Packard BioScience)にてAlphaScreen signals(cps)を測定した。データ処理は、先ず、Isoproterenolにより産生された最大cAMP量を100%としたときの各実施例化合物の反応率を算出し、さらに直線回帰からpEC50値(50%反応濃度の負の常用対数)を算出した。なお、実施例化合物は最高濃度にて反応が50%に満たない場合にはn.d.(not detected)とし、また、実施例化合物の反応が、一部の実験において50%に満たない場合は、pEC50値が算出できた例の平均値を実施例化合物のpEC50値とした。2.結果 実施例1〜5の化合物は、いずれもヒトアドレナリンβ3受容体への作動性を有することが示された(表3)。 さらに、実施例1〜5の化合物は、いずれもアドレナリンβ3受容体選択性に優れており、類似の性質を有すると考えられた。 n.d.:10μMで検出せず(実施例8)2型糖尿病モデルマウス(KK/Ayマウス)を用いた薬効評価:1.試験方法 5週齢KK/Ay系雄性マウス(日本クレア株式会社)を購入し、入荷日以降、繁殖用飼料CMF(オリエンタル酵母)を給餌して3週間以上飼育した後に使用した。実施例1の化合物は、生理食塩液を用い2mg/mLに溶解・調製し、ディスポーサブルシリンジ(テルモ)及び26G注射針(テルモ)を用いて5mL/kgの容量で皮下投与した。なお、溶媒群としては生理食塩液を投与した。投与開始をday−0としてday−13まで1日1回投与し、day−13に、尾静脈をメス(ディスポーザブル スカルペル、FEATHER)でカットし、簡易型血糖測定装置(メディセンス・プレシジョンエクシード、アボットジャパン)で血糖値を測定した。得られた個別データの統計学的処理は、2群の検定(対応のないt−検定)により行った。2.結果 実施例1の化合物は、溶媒群と比べ、血糖値を有意に低下させた(表4)。この結果は、実施例1の化合物が、2型糖尿病に対して有効であることを示している。 **p<0.01 vs 溶媒投与群(対応のないt−検定)(実施例9)糖尿病・肥満モデルマウス(DIOマウス)を用いた薬効評価:1.試験方法 生後4週齢から60%脂肪を含む固形飼料(D12492、リサーチダイエット社)で飼育されたC57BL/6Jマウス(雄性、日本チャールス・リバー、13週齢)を購入し、入荷時からD12492を給餌された16週齢マウスを使用した。なお正常群としては、入荷時から正常食を給餌した、16週齢のC57BL/6Jマウスを使用した。実施例1の化合物は、生理食塩液を用い2mg/mL及び0.6mg/mLに溶解・調製し、ディスポーサブルシリンジ(テルモ)及び26G注射針(テルモ)を用い5mL/kgの容量で皮下投与した。なお、溶媒群としては生理食塩液を投与した。投与開始をday−0としてday−26まで1日1回投与した。day−26には、体重測定行い、また、尾静脈をメス(ディスポーザブル スカルペル、FEATHER)でカットし簡易型血糖測定装置(メディセンス・プレシジョンエクシード、アボットジャパン)で、血糖値を測定した。 また、ヘパリン処理キャピラリー管(Hematokrit Kapilaren、75μL、HIRSCMANN LABORGERATE)を用いて同箇所より採血(約70μL)を行い、採取した血液はヘマトクリット遠心機(KUBOTA3100、久保田製作所)を用いて遠心分離(12,000rpm、7min、4℃)し、その血漿をエッペンドルフチューブに入れ冷凍保存し、後日、トリグリセリドの測定に用いた。トリグリセリドの測定は、トリグリセライドE−テストワコー(和光純薬工業)を用いた。発色液250μLにサンプルを4μL添加し、37℃で1時間反応後、吸光度(595nm)をマイクロプレートリーダー(Bio−Radモデル680)を用いて測定した。また、day−27には、インスリントレランス試験(ITT)を実施した。 マウスはday−26の薬物投与後、絶食ケージにて一晩絶食した。ITT実施日(day−27)の午前中にday−26における血糖測定時と同様の方法で空腹時血糖値の測定をした。同日の午後には、再度血糖値を測定し、その直後にインスリン溶液を腹腔内投与(0.3unit/5mL/kg)し、以後インスリン投与後30、60、120及び180分時点における血糖値の測定を行った。なお、インスリン溶液は100unit/mLの溶液(ヒューマリンR注、イーライ・リリー社)を0.1%BSA含有生理食塩水で0.06unit/mLに調製した。 また、インスリンの測定にはインスリン測定キット(レビス・インスリン−マウスU、シバヤギ)を用いた。最終的には空腹時血糖及び空腹時インスリン値からHOMA−IRも算出した。また、ITT終了後には、マウスの精巣周囲脂肪重量も測定した。なお、得られた個別データの統計学的処理に関して、2群の検定(対応のないt−検定)又は、多重比較検定(パラメトリックWilliams検定)を用いた。2.結果(1)糖尿病治療効果 軽度の2型糖尿病モデルとして知られるDIOマウスに対しても実施例1の化合物は、溶媒群と比べ、有意な血糖低下作用を示した(表5)。 ##p<0.01 vs 正常マウスの溶媒投与群(対応のないt−検定)、*p<0.05 vs DIOマウスの溶媒投与群(パラメトリックWilliams検定)(2)肥満治療効果 実施例1の化合物投与群は、溶媒群と比べ、体重増加を有意に抑制した。また、内臓脂肪パラメータの一つとして知られる精巣周囲脂肪重量に対しても有意な減少作用を示した(表6)。以上の結果は、実施例1の化合物が、肥満症に対して有効であることを示している。 ###p<0.001 vs 正常マウスの溶媒投与群(対応のないt−検定)、*p<0.05、**p<0.01 vs DIOマウスの溶媒投与群(パラメトリックWilliams検定)(3)インスリントレランス試験(ITT) 実施例1の化合物投与群は、溶媒群と比べ、血糖値を有意に低下させた(図1)。本結果は、実施例1の化合物が、「インスリン抵抗性」を伴う疾患に対して有効であることを示している。(4)脂質異常症治療効果 実施例1の化合物投与群は、溶媒投与群と比べ、血漿中トリグリセリド(TG)を有意に低下させた(表7)。以上の結果は、実施例1の化合物が、脂質異常症に対して有効であることを示している。 *p<0.05 vs 溶媒投与群(パラメトリックWilliams検定) 以上、本発明の実施例8及び9から、実施例1の化合物に代表される一般式(I)で表されるベンジルアミン誘導体は、糖尿病のみならず、肥満症、脂質異常症に対しても治療効果を有することを示すことが分かった。また、血糖低下作用、TG低下作用及び肥満治療効果(脂肪重量減少及び体重減少作用)が認められていることから、メタボリックシンドロームに対しても治療効果を有することが示された。(実施例10)覚醒下ラット循環器系に対する作用の評価:1.試験方法 7週齢のSD系雄性ラット(日本チャールス・リバー株式会社)を購入し、8週齢で試験に用いた。ラットをペントバルビタール60mg/kgの腹腔内投与により麻酔した後、背部中央部及び大腿部を切開して、背部より大腿部にポリウレタンチューブ(BC−3.5P、米国アクセス・テクノロジー)を接続したポリエチレンチューブ(SP−31、株式会社夏目製作所)を通して、大腿動脈にポリエチレンチューブを挿入し結紮した。大腿部を縫合後、ポリエチレンチューブを通したフレキシブルステンレス管を背部皮膚に縫いつけて固定した。尚、ポリエチレンチューブとポリウレタンチューブ内には血液凝固防止のために100IU〜200IU/mLのヘパリンを満たした。手術終了後は金網5連ケージに戻して飼育した。翌日、覚醒したラットを発泡スチロールに入れた金網ケージに入れ、背部のポリウレタンチューブに取り付けた3方活栓と血圧モニタリング用ライフキット(DX−360、日本光電工業株式会社)に取り付けた血圧測定用チューブに接続した。 ラットの心拍数は、血圧モニタリング用ライフキットに接続した血圧アンプ(AP−641G、日本光電工業株式会社)から得られる脈波を瞬時心拍計ユニット(AT−601T、日本光電工業株式会社)に誘導することで取得した。心拍数の記録は、ポリグラフ(RM−6000、日本光電工業株式会社)を用いてサーマルマルチレコーダー(RIA−1300A、日本光電工業株式会社)のチャート紙上に行った。 そして、ラットの心拍数が安定したことを確認したのち、予め皮下に通したチューブに取り付けた針より、溶媒投与群には1mL/kgの容量で生理食塩液(溶媒)を、実施例1の化合物投与群には実施例1の化合物の1mg/mL生理食塩液溶液を1mL/kgの容量で投与し、それぞれの投与時刻を試験開始時刻とした。さらに、溶媒投与群には試験開始時刻から30分間隔で、1mL/kgずつの生理食塩液を投与し、一方の実施例1の化合物投与群には試験開始時刻から30分間隔で、実施例1の化合物の3mg/mL及び10mg/mL生理食塩液溶液を1mL/kgずつ投与し、その後の心拍数の変動を観察した。なお、得られた個別データの統計学的処理は、各時点において溶媒投与群に対する実施例1の化合物投与群との比較を2群の検定(対応のないt−検定)により行った。2.結果 実施例1の化合物は、溶媒と同様にラット心拍数に影響しなかった(図2)。以上の結果は、実施例1の化合物が、循環器系心拍数に対し影響を及ぼす懸念が極めて低い可能性を示している。(実施例11)麻酔イヌ心電図に対する作用の評価:1.試験方法 11ヶ月齢の雌雄ビーグル犬を1頭ずつ試験に用いた。ビーグル犬をチオペンタールナトリウム25mg/kgを静脈内投与で導入麻酔し,酸素・笑気ガス(1:1)によるイソフルラン吸入麻酔下で仰臥位に固定した。人工呼吸の条件は20mL/kg、15回/分とした。心電図は四肢に針電極を装着し、動物用心電図解析装置(α6000AX−D、フクダエム・イー工業株式会社)を用いて双極肢誘導(I,II,III)及び増高単極肢誘導(aVR,aVL,aVF)を記録し、QT間隔を計測した。 また、QTc値は、Fridericia式:QTc=QT/3√(R−R)から算出した。また、実験中の心電波形における不整脈の有無を観察するために、長時間心電図解析装置(HS1000システム,フクダエム・イー工業株式会社)を用いスモールメモリーカードより圧縮心電図をプリントアウトした。実施例1の化合物は、生理食塩液を用い12mg/mL、4mg/mL及び1.2mg/mLに溶解・調製した。電図が安定したことを確認したのち、予め前腕橈側皮静脈に留置した留置針(22G)より行い、自動注入器(ハーバードデジタルインフュージョンポンプMODEL−22、HARVARD APPAPATUS)を用いて10分間で投与した。 投与は、まず溶媒(生理食塩液)を0.5mL/kgの容量で投与し、35分後に実施例1の化合物の1.2mg/mL生理食塩液溶液を0.5mL/kgの容量で投与した。さらに当該投与から65分間隔で、実施例1の化合物4mg/mL及び12mg/mL生理食塩液溶液を0.5mL/kgの容量で累積的に投与した。なお、QT間隔及びQTc値の測定ポイントは上記各投与につき投与開始5分前、投与開始直前、さらに投与開始から5、10、15分後及び30分後とした。このため、前回投与開始から30分後又は60分後の測定値は、次の用量の投与開始5分前の測定値に相当することとなる。2.結果 実施例1の化合物は、何れの用量においてもQT間隔延長を引き起こすことはなく、また、何れの用量においても心電図波形における不整脈は観察されなかった(表8)。 以上、本発明の実施例10及び11から、実施例1の化合物に代表される一般式(I)で表されるベンジルアミン誘導体は、従来のアドレナリンβ3受容体作動薬において懸念されていた心拍数の上昇及びQT延長等の循環器系副作用を引き起こす可能性が極めて低いことを示している。 本発明の新規なベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、それらを有効成分とする医薬、特に、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤として利用できる。 一般式(I)[式中、R1は、炭素数1〜6のアルキル、R2は、炭素数1〜6のアルキル、R3及びR5は、それぞれ独立してハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル又は炭素数1〜6のアルコキシ、R4は、水素又は炭素数1〜6のアルコキシである。]で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤。 R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert−ブチルであり、 R2は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項1記載の治療剤又は予防剤。 R3及びR5は、それぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロであり、 R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシである、請求項1又は2記載の治療剤又は予防剤。 R2は、メチルであり、 R3及びR5は、それぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロであり、 R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシである、請求項1〜3のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。 R1及びR2は、メチルであり、 R3及びR5は、それぞれ独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロであり、 R4は、水素又はメトキシである、請求項1〜4のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。 R1及びR2は、メチルであり、 R3及びR5は、同時に、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロであり、 R4は、水素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。


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